近日，国家儿童医学中心（上海）、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心血液肿瘤科移植团队成功为一名患有丙酮酸激酶缺乏症（PKD）的16岁孩子完成了精准大片段基因替换治疗，这也是全球首例接受基因替换治疗的PKD患儿，有望为PKD的治疗开启新纪元。

小凌（化名）生后即出现重度贫血，依靠输血“续命”，且切脾治疗无效。2022年被确诊PKD，2023年家长得知上海儿童医学中心正在开展一项相关临床研究后报名加入。自2024年1月起，临床研究组开始按计划进行治疗，包括生育力保护（卵巢及卵泡冻存）、自体造血干细胞采集及干细胞体外基因编辑。最近两个月，小凌接受了预处理、经体外编辑的自体造血干细胞回输，目前造血重建良好，已于近日顺利出院。

PKD是一种罕见的常染色体隐形遗传病，由于编码丙酮酸激酶的PKLR基因缺陷，患者体内红细胞寿命显著缩短，临床上表现为不同程度的慢性溶血性贫血。重症PKD患者出生后就出现贫血（甚至胎儿期即死亡），依赖输血生存。迄今为止，国际公认的治疗策略为红细胞输注、脾切除等，但对于很多患者而言并无效果，很难维持生命。

基因治疗是一种新兴的治疗手段，旨在通过基因水平的干预，将正常或修正后的基因导入患者体内，从而达到根治疾病的目的。该临床研究由上海儿童医学中心主导，与国内生物技术企业合作开展，利用新一代体外CRISPR精准基因替换技术平台，通过同源重组实现大片段基因的精准替换，最终将携带正常基因的自体造血干细胞重新输注回患者体内，让患者获得正常造血功能，达到疾病治愈效果，且不存在异基因造血干细胞移植相关风险。因其为内源性启动子驱动，精准敲除突变基因，并在原位完整插入正常基因，避免了潜在癌症事件的发生，更为安全、高效，亦是最接近于理想化基因治疗的一种方式。

该项临床研究的主导者之一、血液肿瘤科陈静教授表示，对于输血和切脾无效的重型PKD，目前仅能通过异基因造血干细胞移植才能治愈。由于部分患者无法获得理想供者以及移植相关并发症的风险，移植并不普及。基因治疗为PKD治疗提供了新方向，其基因编辑技术的高效性和安全性为治疗提供了新机遇。从此次治疗结果来看，患儿接受基因治疗后的恢复情况理想，也让研究组多了继续向前探索的信心。

近年来，作为国家儿童医学中心和上海市基因治疗临床医学研究中心，医院积极致力于国产创新药械的开发与应用，特别是罕见病基因治疗的相关临床研究。已开展的世界首次用于人体的治疗芳香族 L-氨基酸脱羧酶缺乏症基因治疗项目已完成前期IIT研究并进入注册临床阶段。目前，包括针对戈谢I型、杜氏肌营养不良、MECP2重复综合征和急性髓系白血病等疾病的多个基因治疗项目正在进行中。