在新型细胞治疗手段中，CAR-T细胞疗法在血液系统肿瘤表现出显著的临床疗效，但在实体肿瘤治疗中效果有限。为了克服这些限制，研究人员探索替代性的免疫治疗方法，其中CAR-巨噬细胞在实体肿瘤治疗中展现出较好的应用前景。巨噬细胞是固有免疫系统中的重要免疫细胞，具有强大的吞噬、抗原呈递功能以及能够调节肿瘤微环境和刺激适应性反应的能力。但由于巨噬细胞获取困难，体外扩增难，终末分化等问题，一直面临挑战。

近日，国家儿童医学中心（上海）、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心医学院附属上海儿童医学中心李彦欣、沈树红团队与上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心医学院附属仁济医院冯海忠团队共同合作，在Journal of Hematology and Oncology在线发表一项题为“c-Myc alone is enough to reprogram fibroblasts into functional macrophages（仅 c-Myc 足以将成纤维细胞转分化为具有免疫功能的巨噬细胞）”的研究，该研究发明了一种体外制造巨噬细胞的新方法。

研究者发现，c-Myc单基因过表达就可以将小鼠胚胎成纤维细胞转变为功能性的巨噬细胞。与诱导性多能干细胞（iPSC）分化为巨噬细胞相比，该方法更便捷，成本更低，且应用广泛。在诱导成纤维细胞转变为功能性的巨噬细胞过程中，获得的髓样中间体细胞（MCC）能够传代扩增，将髓样中间体细胞在巨噬细胞诱导液中培养，可以进一步提高巨噬细胞的纯度。

研究证明，这种新方法制造的巨噬细胞具有治疗功能。这些巨噬细胞在体外表现出吞噬功能和M1样表型，并且在白血病和乳腺癌动物模型中表现出较好的治疗效果。

另外，该研究还发现c-Myc单因子就可以诱导成纤维细胞重编程为造血干/祖细胞（HS/PC）。获得的髓样中间体细胞（MCC）由造血干/祖细胞和各谱系细胞组成，MCC可以连续植入小鼠骨髓中，并分化成多种谱系细胞。与先前Nature (2017)1报道的过表达ERG, HOXA5, HOXA9, HOXA10, LCOR, RUNX1 和 SPI1等7个转录因子，以及iPSC分化为造血干/祖细胞相比，该方法具有极大的优势。与同年Nature (2017)2报道的过表达Fosb, Gfi1, Runx1, 和 Spi1等4个转录因子诱导内皮细胞分化为造血干/祖细胞相比，该方法也具有极大的优势。

综上所述，该项研究不仅发明了一种体外制造功能性巨噬细胞的新方法，而且也发现了一种体外制造造血干/祖细胞的新方法。该技术制造的巨噬细胞将是单核来源巨噬细胞的重要补充，有望拓展巨噬细胞疗法的应用范围，为免疫疾病、肿瘤细胞治疗领域带来新的突破；同时，该方法制造的造血干/祖细胞，也将有利于相关血液疾病的临床治疗。

据悉，下一步研究团队将继续进行人源体细胞转分化为巨噬细胞的研究，为未来开展临床试验做好准备，以期将该创新疗法应用于实际临床治疗中。

原文链接：https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-024-01605-x#

参考文献：             

1. Haematopoietic stem and progenitor cells from human pluripotent stem cells. Nature 2017, 25;545(7655):432-438. PMID: 28514439.

2. Conversion of adult endothelium to immunocompetent haematopoietic stem cells. Nature 2017, 25;545(7655):4329-445. PMID: 28514438.